DILICERA: Estudio experimental del flujo de líquido cefalorraquídeo en el canal espinal: dispersión de fármacos e implicaciones en enfermedades neurológicas. (PID2020-115961RB-C31/C32)

Duración:
09/2021 - 08/2024

Resumen

El líquido cefalorraquídeo (LCR) se segrega predominantemente del plasma sanguíneo y baña las superficies externas del cerebro y la médula espinal. Mantiene el equilibrio electrolítico del sistema nervioso central (SNC), sirve como medio para el suministro de nutrientes a las células neuronales y gliales y la eliminación de productos de desecho del metabolismo celular. También transporta hormonas, neurotransmisores y otros neuropéptidos por todo el SNC. La desregulación de la circulación del LCR puede comprometer el transporte de estos solutos y las funciones fisiológicas normales del SNC.

El LCR también proporciona un conducto para la administración de analgésicos potentes y quimioterapia al SNC, un procedimiento de administración de fármacos que a menudo se denomina administración de fármacos intratecal o intraespinal (ITDD). Hasta la fecha, no existe una metodología integral capaz de predecir el transporte a largo plazo, específico del paciente, de moléculas de soluto en el LCR en el canal espinal. Así, el principal objetivo de esta propuesta es desarrollar una metodología de modelado capaz de predecir el transporte de moléculas de soluto a lo largo del canal espinal en cada condición anatómica y fisiológica específica de cada paciente, y aplicarla para optimizar los protocolos ITDD. El modelo combina el uso de análisis asintóticos en dos escalas de tiempo del campo de velocidad Euleriano del LCR en el canal espinal con experimentos in-vitro y mediciones radiológicas detalladas in-vivo específicas del paciente. La metodología propuesta es válida para las difusividades moleculares que se encuentran típicamente en los medicamentos administrados por vía intratecal y tiene en cuenta los efectos convectivos del LCR, incluida la «dispersión incrementada por la cortadura», «steady-streaming» y «Stokes drift», para determinar el transporte Lagrangiano del soluto en el espacio subaracnoideo (SAS) del canal espinal. El desarrollo de malformaciones como Chiari I, y la siringomielia asociada, provocan un movimiento anormal del flujo cerebroespinal, lo que tiene importantes implicaciones en el desarrollo de estas enfermedades. Así, esta propuesta también se centra en el análisis del flujo en el espacio subaracnoideo superior para describir cambios en la dinámica del LCR cuando está presente la malformación de Chiari I. Los resultados esperados de la investigación propuesta son los siguientes: se proporcionará una comprensión detallada de los mecanismos que regulan el transporte de todas las moléculas importantes clave para el funcionamiento del SNC, también se espera proporcionar una metodología que permita optimizar los protocolos de ITDD y se aclarará algunos de los posibles mecanismos que conducen a la formación de una siringe, una bolsa llena de líquido o un quiste, en la médula espinal en pacientes con malformación de Chiari.

Objetivos

Este proyecto coordinado cuenta con los siguientes objetivos generales:

O1. Comprensión del flujo del líquido cefalorraquídeo y el transporte de solutos en el canal espinal y desarrollo de modelos específicos para cada sujeto con aplicación en protocolos de administración intratecal de fármacos.

O2. Caracterización del flujo anormal de LCR inducido por la malformación de Chiari tipo 1 y su papel en el desarrollo de la Siringomielia.

Los objetivos específicos, dentro de los generales, son:

  1.  Comprender  el  efecto  de  las  características  geométricas  y fisiológicas específicas del paciente sobre el flujo del LCR en el canal espinal y el transporte de solutos.
  2.  Caracterizar  el  impacto  del  ciclo  respiratorio,  tanto  sobre  el  flujo oscilatorio de primer orden como sobre el flujo y transporte a largo plazo.
  3.  Cuantificar  el  efecto  de  las características microanatómicas del canal espinal sobre el flujo y transporte del LCR.
  4.  Caracterizar  los  efectos  de  las  propiedades  específicas  de  los  fármacos  sobre  su transporte a lo largo del canal espinal.
  5. Cuantificar las modificaciones hidrodinámicas inducidas por las alteraciones geométricas asociadas a la malformación de Chiari tipo 1.
  6. Estudiar los mecanismos de formación y crecimiento de las cavidades de la siringe, llenas de LCR, dentro de la médula espinal, causados por la interacción fluido-estructura inducida por cizallamiento entre el flujo de LCR en el SSAS y la médula espinal.

Tareas

Objetivo 1. Comprensión del flujo del líquido cefalorraquídeo y el transporte de solutos en el canal espinal y desarrollo de modelos específicos para cada sujeto con aplicación en protocolos de administración intratecal de fármacos.

TAREA 1.1. Estudio del flujo normal de LCR en el canal espinal: identificación y caracterización de los mecanismos físicos rectores, efecto de los parámetros de control y condiciones realistas.

TAREA 1.2. Efecto del ciclo respiratorio sobre el flujo y transporte del LCR a corto y largo plazo.

TAREA 1.3. Influencia de la microanatomía en el flujo y transporte del LCR.

TAREA 1.4. Caracterización de la influencia de parámetros específicos de fármacos: baricidad de fármacos, farmacocinética y protocolos de inyección de fármacos.

Objetivo 2. Caracterización del flujo anormal de LCR inducido por la malformación de Chiari tipo 1 y su papel en el desarrollo de la Siringomielia.

TAREA 2.1. Cuantificación del efecto de la malformación de Chiari tipo 1 sobre el flujo en la parte superior del espacio subaracnoideo espinal

TAREA 2.2. Estudio de la formación y el crecimiento de la siringe mediante la segregación del LCR inducida por cizallamiento

Resultados

  • Realización de ensayos in-vitro mediante resonancia magnética en sujetos reales.
  • Diseños y realización de experimentos simplificados del flujo de LCR en presencia de paredes flexibles.
  • Realización de simulaciones y elaboración de modelos teóricos simplificados para caracterizar el movimiento de LCR en canales con paredes móviles y/o flexibles.

Impacto científico técnico o internacional

El presente proyecto pretende profundizar en el estudio del flujo del Líquido Cefalorraquídeo (LCR) en el canal espinal y sus implicaciones en el desarrollo de patologías asociadas y su tratamiento. En particular, se propone una metodología integral, basada en análisis numéricos, complementada con estudios teóricos y experimentales, para comprender el flujo y transporte de solutos en el canal espinal, las causas y efectos hidrodinámicos de la Malformación de Chiari tipo 1 (CM1) y la siringomielia relacionada. El enfoque novedoso radica en la aplicación de mecanismos conocidos en mecánica de fluidos fundamentales que aún no están identificados en este tipo de flujos biológicos, lo que puede constituir un avance significativo en el conocimiento en el campo de la medicina clínica. Se espera que el alto grado de innovación asociado al proyecto conlleve importantes impactos científicos y técnicos. En particular, tales resultados tienen el potencial de generar el diseño de protocolos personalizados de administración de fármacos intratecales o intraespinales para cada paciente. Adicionalmente, el estudio de los procesos mecánicos de biofluidos y su efecto sobre la hidrodinámica provocada por la siringomielia asociada a CM1, puede ayudar a mejorar la eficiencia del tratamiento médico asociado, avalado por la nueva evidencia científica, complementando así la experiencia documentada de médicos y neuro-radiólogos.

La proyección internacional del proyecto se refuerza con la colaboración de los investigadores de la Universidad de California en San Diego, que cuentan con una destacada experiencia en el campo de la bioingeniería y los flujos biológicos, y con los que el equipo proponente ha establecido una sólida y fructífera colaboración. El apoyo de reconocidos radiólogos y neurocirujanos de la Universidad de Wisconsin-Madison y del Hospital Virgen de las Nieves de Granada, destaca también el carácter multidisciplinar de la propuesta.

Además, el interés y apoyo mostrado por empresas, como Siemens Healthineers España AG, o el centro tecnológico CMATIAVANTE, demuestra la relevancia de la investigación propuesta y la posible explotación técnica de modelos y herramientas derivadas del proyecto. En conjunto, parece razonable creer que la aplicación de los resultados tendrá beneficios de gran alcance en el corto plazo, con el conocimiento que se generará teniendo un claro potencial para traducirse en futuras mejoras de los procedimientos médicos.

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El proyecto

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